结肠癌（CRC）是我国发病率第2位，死亡率第4位的恶性肿瘤[1]。新辅助治疗是针对可手术切除肿瘤患者的术前治疗，其可能优势包括使肿瘤缩小、清除微转移灶、降低手术难度、减少术后复发和改善患者预后。CRC的新辅助治疗在局部进展期CRC和可切除的转移性复发性CRC中应用较多，传统的新辅助治疗手段包括化疗、放疗、靶向治疗以及联合治疗等。免疫治疗用于CRC的新辅助治疗仍有进一步探索的空间。但总体来说机遇大于挑战。 本期分享1例MSS型局部进展期乙状结肠腺癌伴淋巴结转移的年轻病例，患者在围手术期新辅助治疗后联合替雷利珠单抗免疫治疗，疗效显著。 （病例点评专家：郑松主任医师；病例分享专家：谢璐帆主治医师） 郑松 主任医师 浙江大学医学院附属杭州市一医院 消化肿瘤内科 主任 浙江大学医学院附属杭州市肿瘤医院 肿瘤内二科 主任 浙江大学 肿瘤学博士，主任医师，研究生导师 英国Royal Devon & Exeter NHS 访问学者 浙江省卫生创新人才培养对象 浙江省151人才第二层次，杭州市131人才重点层次 国家自然基金评审专家，浙江省自然科学基金二审专家 中国生物医学工程学会肿瘤靶向技术分会常委 中国医师协会结直肠肿瘤专委会MDT专业委员会委员 中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员 中国抗癌协会肿瘤营养专委会中西医结合肿瘤营养学组委员 浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会副主委 浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员 浙江省抗癌协会抗癌药物专委会常委 浙江省抗癌协会生物治疗专委会委员 谢璐帆 主治医师 浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院 消化肿瘤内科，硕士，主治医师 杭州市抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员 国内核心期刊发表论文10余篇 主持杭州市卫生科技项目基金 一般资料：患者，男性，32岁。 现病史：因“大便习惯改变2周余”于2021.09就诊我院，完善影像学考虑乙状结肠癌伴淋巴结转移可能，肠镜病理提示：腺癌，已于2021.9.11、2021.10.8、2021.10.27共行3次新辅助化疗（XELOX方案：奥沙利铂200mg D1+卡培他滨2.0g BID D1-14）。 既往史：既往有乙肝病史，口服恩替卡韦控制，无重大内科疾病史，无食物、药品过敏史，无烟酒嗜好。 家族史：有1妹妹因肠癌过世；父亲有多发结肠息肉史。 影像学： 2021.9.6 下腹部CT增强：考虑乙状结肠癌，浆膜面毛糙，临近系膜淋巴结转移。 2021.9.7 盆腔MRI增强：乙状结肠肿瘤性病变考虑，请结合临床及肠镜检查。 2021.10.29 盆腔MRI增强：乙状结肠Ca化疗后改变，与2021-9-7前片比较大致相仿，多发系膜淋巴结部分稍增大。 患者入院时影像学（上图为9.6下腹部增强CT，下图为9.7盆腔增强MRI） 患者化疗后影像学评估（10.29盆腔增强MRI） 肿瘤标志物变化： 患者病初肿瘤标志物变化 肠镜病理+免疫组化： 2021.11.8 肠镜:“距肛29cm肠”中分化腺癌。 2021.11.8 免疫组化：错配修复基因蛋白检测：pMMR；MSH2强度[++～+++]， 阳性细胞数95%表达存在；MSH6强度[++]，阳性细胞数95%表达存在；MLH1强度[+++]，阳性细胞数95%表达存在；PMS2强度[+++]，阳性细胞数95%表达存在。 基因检测： 2021.11.12 基因报告：基因变异总数1074个；肿瘤突变负荷（TMB）：779.0Muts/Mb（百分位>99%;TMB-H）；PD-L1（28-8）蛋白表达：CPS：阳性，10；遗传风险基因突变1个（MSH6 exon5 p.R1076C）；微卫星稳定型MSS。 目前诊断： 1、乙状结肠腺癌cT3N+M0，III期; 术前治疗： 2021.11.8-2022.1.22起行免疫治疗：替雷利珠单抗注射液200mg D1，q3w。 2021.11.30-2022.1.22改FOLFOX6化疗方案（4次），予奥沙利铂针150mg +亚叶酸钙0.5g +氟尿嘧啶针0.5g +氟尿嘧啶针3.5g维持46H，q2w。 术前疗效评估： 2021.12.31 盆腔MRI增强：乙状结肠Ca化疗后改变，与2021.10.29前片比较，肿瘤范围缩小。 2022.2.14 盆腔MRI增强: 乙状结肠Ca化疗后改变，与2021.12.31前片比较，肿瘤病灶明显缩小 患者治疗后影像学 （上图为2021.12.31盆腔增强MRI，下图为2022.2.14盆腔增强MRI） 2022.02.15 肠镜病理：“距肛30cm肠”粘膜慢性炎，局部粘膜糜烂，隐窝萎缩、退变，局灶小血管增生，间质淋巴细胞、浆细胞浸润。 患者治疗后肿瘤标志物变化 手术： 2022.02.22全麻下腹腔镜下乙状结肠癌根治术+腹腔淋巴结清扫术+肠粘连松解术 术后病理： 2022.02.28“乙状结肠癌新辅助化疗后根治术标本”：肠粘连组织，部分糜烂伴肉芽组织增生，未见肿瘤残留，化疗反应；分级：0级（完全退缩），上、下切缘未见肿瘤累及，淋巴结未见肿瘤转移（肠周0/5，肠系膜0/5） 术后治疗： 2022.03.24行术后辅助化疗联合免疫：FOLFOX6 Q2W+替雷利珠单抗200mg Q3W 患者治疗经过流程图 本例患者为年轻男性，诊断为乙状结肠腺癌伴淋巴结继发恶性肿瘤，基因检测：MSS型。该患者为局部进展期CRC，围手术期行3次新辅助化疗后，评估为增大的SD，因TMB-H，故加用PD-1抑制剂替雷利珠单抗治疗。经联合方案治疗4次后，患者复查影像学及肠镜活检提示病灶较前缩小，达到临床缓解（cCR），遂进行腹腔镜下乙状结肠癌根治术。术中所见提示病灶基本消失，且术后病理结果达到病理学完全缓解（pCR）。目前该患者术后继续辅助化疗联合免疫治疗，持续随访中。 根据美国结直肠外科医师学会结肠癌诊疗临床实践指南[2]，对于局部进展期CRC患者，新辅助化疗或放疗可使肿瘤退缩，有助于达到切缘阴性的肿瘤切除（基于中等质量证据的弱推荐，证据等级2B）。来自英国的FOxTROT研究对比了奥沙利铂为基础的辅助化疗组（12个周期）和新辅助治疗组（新辅助治疗3个周期+手术+辅助化疗9个周期）在围手术期局部进展期CRC患者中的表现，结果提示新辅助治疗提高了R0手术切除的比例，有提高DFS的趋势[3]，但研究未达阳性结果。而法国的PRODIGE 22研究对根治性手术后行辅助化疗（12个周期）与先行新辅助化疗（4个周期）后再行根治性手术、术后再行辅助化疗（8个周期）的局部进展期CRC患者进行了对比，提示接受新辅助治疗的受试者出现1-2级肿瘤退缩（TRG1-2，44% vs. 8%，p<0.001）的可能性更大，并且pTNM降期率显著增加。但是，两组的3年总生存率（90.3% vs. 90.4%）和3年无病生存率（76.8% vs. 69.2%）无明显差异[4]。可见，以单纯化疗为主的新辅助治疗具有一定的临床收益，但总体疗效仍有提升空间。因此联合其他治疗，寻求进一步的突破势在必行。 近年来，免疫治疗发展迅速。程序性死亡受体-1（PD-1）单抗作为免疫检查点抑制剂（ICIs），已然成为了多个肿瘤的标准治疗手段之一。对于具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）和错配修复功能缺陷（dMMR）的CRC患者而言，免疫治疗是首选方案，如在一项针对局部晚期dMMR直肠癌患者的研究中，单独使用抗PD-1单抗治疗 6 个月后，12 名患者 100% 达到了临床完全缓解[5]。但对于占比90%以上的微卫星稳定性（MSS）型结肠癌，PD-1单抗单药使用疗效仍有待提高。因此，免疫联合化疗也是目前探索的方向之一。Dutch NICHE研究显示，术前进行的新辅助治疗中加入免疫药物，能够提高MSS肠癌患者客观反应率[6]。提示免疫联合化疗在新辅助治疗中可能达到“1+1>2”的良好效果。 结合本病例，该患者围手术期行3次新辅助化疗后疗效评估为增大的SD，在此基础上联合替雷利珠单抗免疫治疗，疗效达到PR，为手术创造了有力条件，并最终达到pCR。TMB是肿瘤基因每个编码区域的突变总数，可以增加对免疫治疗的敏感性。高TMB患者经免疫治疗通常预后也较好。本患者基因检测结果为MSS型，但存在MSH6突变，根据文献报道该突变可能导致TMB升高[7]。这表明免疫联合化疗在MSS型CRC患者新辅助治疗中的地位有进一步探索的价值。目前，该病例术后免疫联合化疗仍在进行中，期待更多随访结果与临床证据支持！ 参考文献： [1]https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/ [2]Thorsen,AJ. et al Dis Colon Rectum 2(1970):148-177. [3]Matthew T. et al Clin Oncol 37.2019( suppl abstr 3504). [4]Karoui M, et al Ann Surg,2020,4:637-645. [5]https://meetings.asco.org/2022-asco-annual-meeting/14460?presentation=213772#213772 [6]Chalabi M, et al Nat Med 2020;26:566–76. [7]Salem Mohamed E, et al Int J Cancer, 2020, 147: 2948-2956.病例基本资料
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